Sự nghiệp diễn xuất của Phillippe bắt đầu khi anh xuất hiện trong vở kịch truyền hình One Life to Live của kênh ABC. Vai diễn Billy Douglas kéo dài từ năm 1992 đến năm 1993, đây là vai diễn teen đồng tính đầu tiên trong vở kịch truyền hình. Sau khi rời show này, Phillippe chuyển đến Los Angeles, anh đã đóng một số vai diễn nhỏ trong nhiều phim truyền hình bao gồm: Matlock, The Secrets of Lake Success và các phim điện ảnh như: Crimson Tide (1995) và White Squall (1996).

Năm 1997, Anh đóng vai chính trong phim, I Know What You Did Last Summer, cộng tác cùng Sarah Michelle Gellar, Freddie Prinze, Jr. và Jennifer Love Hewitt. Thành công của phim đưa tên tuổi Phillippe trở nên nổi tiếng và anh đã tham gia nhiều phim ăn khách: 54 (1998) đóng cùng Neve Campbell, Salma Hayek và Mike Myers. Trong năm 1999, anh đóng phim Cruel Intentions, bản phim hiện đại của tiểu thuyết Les Liaisons Dangereuses của nhà văn Choderlos de Laclos, diễn cùng vị hôn thê của anh Reese Witherspoon, cũng như bạn diễn trong phim I Know What You Did Last Summer Sarah Michelle Gellar. Đây là một thành công được dự đoán đối với khán giả tuổi teen, vai diễn gắn chặt khả năng đóng các vai đòi hỏi diễn cảnh nóng của Phillipe. Phillippe cũng xuất hiện trong music video "Comin' Up From Behind" của Marcy Playground, ca khúc đã xuất hiện trong phần soundtrack của phim.

Trong những năm tiếp đó, anh đóng phim tâm lý tội phạm: The Way of the Gun, diễn vai kỹ sư phần mềm nổi tiếng trong phim Antitrust, và phim Gosford Park của Robert Altman, phim được đề cử giải Oscar cho giải phim hay nhất. Sau đó, Phillippe cũng đóng vai phụ trong các phim: Igby Goes Down (2002) và Crash (2005), thắng giải phim hay nhất – giải thưởng Oscar. Trong năm 2003, phim The I Inside công chiếu trên truyền hình cáp.

Năm 2006, Phillippe đóng vai diễn có thực về y tá quân y Navy John Bradley trong phim chiến tranh Flags of Our Fathers, của đạo diễn Clint Eastwood kể về hành trình của lính thủy đánh bộ Mỹ phất cờ ở trận chiến Iwo Jima. Phillippe đã nói rằng bộ phim là sự trải nghiệm tuyệt vời nhất trong sự nghiệp của anh bởi vì nó có ý nghĩa đối với anh,[4] và giúp anh biết hơn về cuộc chiến tranh thế giới thứ 2, cả hai người ông của anh đều từng tham gia chiến đấu trong chiến tranh.[5] Nhà phê bình Richard Roeper đã đánh giá cao diễn xuất của anh trong phim, và cho rằng đây là vai diễn xuất sắc nhất của Phillipe.[6] Vai diễn kế tiếp của anh là mật vụ Eric O'Neill trong phim trinh thám Breach đóng cùng Chris Cooper. Sau đó, anh cũng tham gia diễn xuất trong các phim: Chaos (2006), trong phim anh đóng vai nhân viên cảnh sát, phim Five Fingers, tấm bi kịch ở Maroc, phim về cuộc chiến tranh Iraq của đạo diễn Kimberly Pierce Stop-Loss và phim Franklyn.

Kế đến, Phillippe đóng vai hài Lt. Dixon Piper trong bộ phim không thành công MacGruber, phỏng theo show truyền hình cùng tên Saturday Night Live. Phim được phát hành ở Mỹ và Canada vào ngày 21/5/2010.[7][8]

Cũng trong năm này, Phillippe đóng phim hợp tác sản xuất giữa Canada và Nam Mỹ The Bang Bang Club, phim kể về câu chuyện có thật của Bang-Bang Club, hình ảnh của bốn nhiếp ảnh gia người Nam Phi là dẫn chứng cho cái kết đẫm máu của chủ nghĩa apartheid.[9] Phillippe đóng vai Pulitzer Prize-nhiếp ảnh gia dành chiến thắng giải thưởng Greg Marinovich. Phim được quay tại Nam Phi, khởi quay vào tháng 3 năm 2009. Phillippe miêu tả quá trình quay phim thực sự cuộc rượt đuổi bắn súng. "Không có tiện nghi gì cả, và tôi thấy thực sự thú vị". Anh cho rằng trải nghiệm này đã ảnh hưởng đến anh, "Chúng tôi quay phim cả ngày ở Soweto, đám tang không bao giờ kết thúc – cái chết diễn ra quá phổ biến ở đây. Trẻ con không có điều kiện sống. Điều đó khiến cho tôi muốn làm từ thiện nhiều hơn tại châu Phi."[3] Một đoạn ngắn của phim đã được trình chiếu tại Liên hoan phim Cannes vào tháng 5 năm 2009,[10] Bộ phim được chiếu tại Liên hoan phim Cannes vào tháng 5 năm 2010.[11] Phim chính thức công chiếu vào tháng 9 năm 2010 tại Liên hoan phim quốc tế Toronto 2010.

Mùa hè năm 2010, Phillippe bắt đầu đóng phim phỏng theo tiểu thuyết tội phạm The Lincoln Lawyer, trong phim anh đóng vai Louis Roulet, một thiếu gia giàu có ở Los Angeles bị buộc tội, tội trạng của anh ta không rõ ràng. Phim cũng có sự tham gia của các ngôi sao khác như: Matthew McConaughey, Marisa Tomei và William H. Macy, công chiếu vào ngày 18 tháng 3 năm 2011,[12] và nhận được sự đánh giá cao của giới phê bình với 82% phiếu bình chọn trên trang Rotten Tomatoes vào cuối tháng 3 năm 2011.[13] Phim kế tiếp của Phillippe là bộ phim hành động về trộm cắp Set Up, quay vào tháng 12 năm 2010 ở Grand Rapids, Michigan.[14] Trong phim còn có sự tham gia của các ngôi sao Bruce Willis, Jenna Dewan và 50 Cent, phim tập trung nói về một nhóm đàn ông trẻ đến từ Detroit đang cố trộm một viên kim cương nhưng thất bại, điều đó khiến họ xung đột với ông chủ.[15] Phim đã được phát hành đĩa DVD vào ngày 20 tháng 9 năm 2011.[16]

Tiếp sau đó, Phillippe đóng phim hài tâm lý Revenge for Jolly!, cùng với Elijah Wood, Kristen Wiig, và Adam Brody, vào mùa hè năm 2011. Phim kể về một người đàn ông cố tìm ra kẻ giết con chó của anh ta, công chiếu tại Liên hoan phim Tribeca 2012.[17][18] Sau đó, Phillippe lại đóng một phim khác Straight A's, vào tháng 8 năm 2011.[19] Phim quay tại Shreveport, Louisiana, trong phim Phillippe đóng vai một người đàn ông thường ra vào trại cai nghiện trong nhiều năm và nay lại bị ám ảnh bởi hồn ma của mẹ anh, phim cũng có sự tham gia của Anna Paquin và Luke Wilson.[20]

Vào tháng 11 năm 2011, Phillippe tham gia phim truyền hình dài 10 tập Damages.[21][22][23] trong vai Channing McClaren, a nhân vật có tính cách tương tự với Julian Assange,[24], đây là vai diễn đánh dấu sự trợ lại với truyền hình kể từ vai diễn đột phá của anh trong vở kịch truyền hình One Life to Live.[25] Phim được phát sóng từ tháng 7 đến tháng 9 năm 2012.[26][27][28]

Sau đó, Phillippe có kế hạch làm đạo diễn cho phim đầu tay Chained, một phim trinh thám, Phillippe đóng vai diễn viên phải nghĩ ra một khung cảnh sáng tạo sau khi anh bị bắt cóc và tra tấn trong khi quay phim ở một thị trấn nhỏ. Không chỉ đạo diễn và đóng vai chính trong phim, Phillippe còn là đồng tác giả kịch bản cùng với Joe Gossett.[29][30] Sắp tới, Phillippe cũng sẽ đóng một số phim như: Chronicle, của đạo diễn Jay Alaimo với dàn diễn viên bao gồm Phillippe, Justin Long, và John Hawkes trong câu chuyện về hai người bạn nối khố cùng hợp tác buôn bán cần sa,[31] và phim The Stanford Prison Experiment của đạo diễn Christopher McQuarrie, một phim về thuyết tâm lý học vô danh vào năm 1971 experiment.[32]

Phillippe, Breckin Meyer, Seth Green và David E. Siegal cùng điều hành công ty sản xuất Lucid Films.[5] In 2010, Phillippe và Meyer began là những nhà điều hành sản xuất.